诺贝尔奖告诉你,当你缺氧时,你的细胞在干什么......

发布日期:2019-10-08

从 10 月 7 号开始陆续揭晓的诺贝尔奖,算是最近的一大盛事了。7 号下午,首先公布的诺贝尔生理学或医学奖,奖项被共同授予威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.)、彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe)以及格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)三位科学家,以表彰他们在细胞低氧感知与适应研究上所做出的突出贡献。

威廉·凯林( William G. Kaelin, Jr.)、彼得·拉特克利夫( Peter J. Ratcliffe)、格雷格·塞门扎(Gregg L. Semenza)

他们发现了细胞是如何感知和适应氧气供应”,细胞跟氧气?感知?适应?这个时候我们感觉到一丝不对劲,让我们暂停,回顾下之前的诺贝尔生理学或医学奖:

2018 年,发现负性免疫调节治疗癌症的疗法方面的贡献;

2017 年,发现了控制昼夜节律的分子机制;

2016 年,发现了细胞自噬的机制;

2015 年,发现治疗疟疾的新疗法发现治疗丝虫寄生虫新疗法;

2015 年,发现构成大脑定位系统的细胞……

于是我们懂了,不对劲的原因是——研究细胞跟氧气干啥?搞点有用的啊!稚气的年轻人呐,细胞跟氧气这事,可是有大学问的哦!生物体感受氧气浓度的信号识别系统,是生命最基本的功能,然而长久以来,学界对此,都所知甚少。

氧气,约占地球大气的 20%,对于生命来说至关重要,它能够帮助我们「燃烧」食物,获取能量:食物中的能量物质,正是通过与氧气完成的氧化反应才得以释放能量,让生命体完成各自的生命活动。人类可以几天不喝水,甚至十几天不吃饭,但是一旦离开氧气,只需要几分钟,几分钟喔,就可以原地狗带。

生活中我们更常遭遇的,是临时性缺氧,跑个 800 米,挤个塞满人的地铁,甚至来个绵长的深吻,都可能遭遇。在这种情况下我们首先会感觉到心跳加速,喘不上气,为了调节,你的身体会通过更快的呼吸和心跳,提供供氧速率;同时,我们血液中的红细胞也会合成一些特殊的小分子物质,它们能结合到血红蛋白上,从而提升血红蛋白输送氧气的效率。

血红细胞

 当然,这只是临时手段,当遭遇长期性缺氧的时候,比如身处高原,我们体内的红细胞数量将会大大增加,以此来提高运送氧气的能力。这里,一个重要角色就出场了,促红细胞生成素(Erythropoietin,EPO)。当我们长期处在低氧环境中时,肾脏会合成 EPO 这种糖蛋白激素,而 EPO 会刺激骨髓制造更多的红细胞,以此来应对低氧问题。

EPO 的三维结构

不只是低氧,当氧气含量过高时,也会对人体造成危害。所以从平原到高山,从森林到沙漠,在氧气含量不断变化的情况下,人体到底是如何进行调节的呢?几位科学家找到的,正是这种身体反应背后的基因表达。

20 世纪 90 年代初,获奖者中的后两位,Semenza 和 Ratcliffe 开始研究缺氧如何引起 EPO 的产生。他们发现了一个不仅会随着氧浓度的改变发生相应的改变,还可以控制 EPO 的表达水平的转录增强因子 HIF,即 hypoxia-inducible factor,低氧诱导因子。

如果将其 DNA 片段插入某基因旁,则该基因会被低氧条件诱导表达。研究发现,这段序列在细胞内调控了一种叫做 HIF-1 的蛋白质,由两个亚基 HIF-α 和 HIF-1β 组成,在缺氧的环境下,缺氧诱导因子 -1α(HIF-1α)就会进入细胞核,通报相关基因,让大家赶紧造氧啊!造起来!

接下来,就是氧气过多(富氧)的情况。

获奖的另一位主角 William G. Kaelin 教授,当时正在研究一种罕见的常染色体显性遗传性疾,希佩尔-林道综合征(Hippel - lindau disease),这是由于 3 号染色体的 VHL 抑癌基因发生突变所致。他发现富氧条件下,VHL 能与 HIF-α 结合,促进后者的泛素化,最终使蛋白降解。HIF-1α,完全的工具人了,需要的时候当传话小喇叭,不需要就分解它。

接下来,终于要解答开篇的「不对劲疑惑」了,费半天劲看完,研究这个到底有啥用啊?

非常非常大的用处,人类的多种疾病其实都和常氧与缺氧的调节有关,因此这项成果将为医学研究人员提供一条全新的思路。如果我们可以通过干扰 HIF-1α 来促进血管生成,那么也许就能通过让患者产生更多的携氧红细胞来攻克贫血;缺血性心脏病和其他循环障碍疾病,例如糖尿病、缺血性脑病等等,也能通过 HIF-1 的调节,促进血管生成,进行治疗。甚至乳腺癌、结肠直肠癌和胰腺癌,都有望通过这一发现,找到治疗出路。当人们理解了生物体感知氧气和调控的通路,就能通过控制其中的变量辅助很多相关的疾病治疗。这不仅是人类对自我、对生命的一次再认识,也是辉煌一页的开始。

最后,当你缺氧的时候,你的细胞也在很努力地工作哦!所以你也要加油哦!